三陰性乳腺癌中的 NK 細胞：
不是敵人，而是尚未被喚醒的關鍵免疫盟友
從腫瘤微環境與免疫失能機制，重新理解 NK 細胞在 TNBC 中的真正角色
三陰性乳腺癌真正的困境：不是缺乏免疫，而是免疫「失能」
三陰性乳腺癌（TNBC）長期被視為治療選項有限、復發與轉移風險較高的乳癌亞型。由於腫瘤細胞缺乏 ER／PR 與 HER2，荷爾蒙與 HER2 標靶治療難以發揮作用，臨床多仰賴化療與部分免疫治療。然而，不少病友即使積極治療，仍面臨療效不持久或逐漸產生耐受的情況。
近年研究顯示，TNBC 的腫瘤微環境其實並不缺乏免疫細胞，包括自然殺手細胞（NK 細胞）在內。真正的問題，可能不是免疫力不足，而是免疫功能被腫瘤微環境「扭曲與抑制」。
NK 細胞是先天免疫系統的重要成員，具備不需事先抗原辨識、即可直接清除異常細胞的能力。正常成熟的 NK 細胞，能透過顆粒酶與穿孔素機制殺死癌細胞，並與 T 細胞、樹突細胞形成協同抗癌網絡。
在多種癌症中，NK 細胞活性高通常與較佳預後相關。因此，NK 細胞長期被視為免疫治療與免疫支持策略的重要核心，而非應被移除的對象。
NK 細胞的真正角色：天生的抗癌第一線
研究新發現的真正意義：NK 細胞被「卡在未成熟狀態」
2023 年發表於《Science Translational Medicine》的研究指出，在部分侵襲性與轉移性 TNBC 中，腫瘤微環境富集了一群未成熟 NK 細胞（如 CD11b⁻ CD27⁻、SOCS3 高表達）。這些細胞呈現：
- 顆粒酶相關基因表達下降
- 細胞毒殺能力明顯不足
- NK 活化與分化訊號受抑制
這並不代表「NK 細胞有害」，而是顯示 腫瘤微環境正在阻止 NK 細胞成熟，使其無法執行本來應有的抗癌功能。
對病友而言，這是一個重要澄清：
* 問題不在 NK 細胞，而在腫瘤如何「癱瘓」NK 細胞。
Wnt 訊號的角色：抑制 NK 成熟、助長腫瘤幹性
研究進一步發現，這些未成熟 NK 細胞表現較高的 Wnt 配體（特別是 Wnt16），並與腫瘤細胞的 Wnt/β-catenin 訊號活化有關。Wnt 訊號本身與腫瘤幹性、侵襲性與治療耐受密切相關。
值得注意的是，Wnt 訊號同時也被認為會：
- 抑制 NK 細胞分化
- 降低 NK 細胞細胞毒性
- 造成免疫細胞功能失衡
因此，Wnt 訊號更像是「破壞 NK 細胞功能的環境因子」，而不是 NK 細胞本身的問題。
動物實驗的關鍵啟示：短期「移除」≠ 長期治療策略
研究中在小鼠模型使用 NK 細胞耗竭或 Wnt 抑制，確實觀察到腫瘤生長延緩與免疫治療反應提升。這些結果有助於理解機制，但並不等於臨床上應該長期「消除 NK 細胞」。
更合理的臨床解讀是：
- 當 NK 細胞被腫瘤「改造成失能狀態」時，暫時阻斷其促癌訊號可改善治療反應
- 但長遠目標應是恢復 NK 細胞的成熟與殺傷功能，而非永久耗竭
這一點，對病友理解免疫治療方向非常關鍵。
真正有前景的方向：讓 NK 細胞「回到正軌」
綜合研究結果，對病友最具希望的策略並不是「去除 NK 細胞」，而是：
- 解除抑制 NK 成熟的訊號（如 Wnt / SOCS3 軸線）
- 重建 NK 細胞的細胞毒殺能力
- 讓 NK 細胞重新支援 T 細胞與免疫檢查點治療
這與目前國際上對 NK 細胞治療、NK 細胞活化、NK 細胞輔助免疫治療 的發展方向是一致的。
與免疫檢查點治療的互補關係
研究也顯示，當腫瘤微環境中促進 NK 失能的因素被抑制後，抗 PD-L1 免疫治療的效果顯著提升。這再次說明：
- PD-1 / PD-L1 主要「解除 T 細胞煞車」
- NK 細胞則負責先天免疫清除與免疫放大
- 兩者是互補，而非對立的角色
未來的免疫治療，更可能是「T 細胞 + NK 細胞雙軌並進」的策略。
從病友角度應該帶走的三個重點
- NK 細胞是抗癌盟友，不是敵人
- TNBC 的問題在於腫瘤讓 NK 細胞「長不大、殺不動」
最有希望的治療方向，是恢復 NK 細胞成熟與功能，而非單純耗竭 - 病友與醫師討論時，可關注：是否有評估免疫微環境、是否有臨床試驗針對 NK 功能重建、或是否有結合免疫檢查點與免疫調節的新策略。
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參考文獻
- Thacker, G., Henry, S., Nandi, A., et al. (2023). Immature natural killer cells promote progression of triple-negative breast cancer. Science Translational Medicine, 15(686), eabl4414.
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abl4414